Bardet Biedl Syndrom · Center of Excellence · Essen (DE)

Bardet Biedl Syndrom · Center of Excellence · Essen

Bardet-Biedl-Syndrom · Center of Excellence

Das Bardet-Biedl-Syndrom (BBS)

Interdisziplinäre Diagnostik, Forschung und Versorgung im Center of Excellence

Das Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) ist eine seltene, genetisch bedingte Multi­system­erkrankung aus der Gruppe der Ziliopathien, die durch eine Fehlf­unktion der Zilien, winziger Zell­fortsätze, verursacht wird. Sie betrifft zahlreiche Organs­ysteme gleich­zeitig und erfordert daher eine hoch­spezialisierte, inter­disziplinäre Betreuung.

Unser Center of Excellence vereint klinische Expertise, moderne Diagnostik und inter­national vernetzte Forschung – mit dem Ziel, die Versorgung von Menschen mit BBS und ähnlichen Ziliopathien nachhaltig zu verbessern.

BBS entsteht durch genetische Veränderungen, die die Funktion der Zilien stören – mikros­kopisch kleiner Zellfortsätze, die für Signal­prozesse im Körper entscheidend sind. Besonders betroffen sind die Sehfunktion, Stoffwechsel­regulation, Nierenfunktion und hormonelle Entwicklung. Kardinal­symptome eines BBS sind die Netzhaut­dystrophie (Retinitis pigmentosa), eine Hyperphagie-assoziierte Adipositas, Nieren­auffällig­keiten, Polydaktylie (überschüssige Finger und Zehen), Fehl­entwicklung der Geschlechts­organe und -hormone sowie Verhaltens- und Entwicklungs­störungen. Die Erkrankung zeigt jedoch eine hohe klinische Variabilität, was die Diagnose häufig verzögert.

BBS erfordert das eng abgestimmte Zusammen­spiel von spezialisierter Versorgung und Spitzen­forschung. PatientInnen mit BBS sehen sich mit charakteris­tischen Merkmalen wie übermäßigem Essen sowie daraus resul­tierender Fettl­eibigkeit, Netzhaut­degeneration und Nieren­insuffizienz konfrontiert. Die Behandlung von BBS benötigt daher eine koordinierte Strategie, die über die reine Symptom­behandlung deutlich hinausgeht.

Das BBS Center of Excellence versammelt daher ein inter­disziplinäres Team, das sich der Erforschung von Zusammenhängen zwischen Endokrinologie, Genetik, Neurowissenschaften und Stoffwechsel, mit dem Folkus auf deren Regulation über die Melanocortin-Rezeptor-Signalwege widmet. Auch in der um­fassenden Ver­sorgung von Patientinnen und Patienten mit BBS sowie verwandten seltenen genetischen Erkran­kungen arbeiten Ärztinnen und Ärzte ver-schiedener Fach­richtungen gemeinsam mit speziali­sierten Pflege­kräften, Thera­peutinnen, Wissen­schaftlern und Koordi­natoren zusammen. Forschung, Diag­nostik und Therapie werden durch die enge Kooperation mit inter­nationalen Experten­gruppen ständig verbessert. Das BBS Center of Excellence begleitet Betroffene sowie ihre Familien langfristig und individuell. In die Versorgung fließen die neuesten wissen­schaftlichen Erkennt­nisse mit ein.

Fakten zum Bardet-Biedl-Syndrom

  • Diagnose: Die Diagnose BBS gestaltet sich oft schwierig und erfolgt spät aufgrund der variablen Symptome. Eine gesicherte Diagnose wird durch molekular­genetische Untersuchungen, insbesondere Next Generation Sequencing, gestellt. Pathogene Varianten in den BBS-Genen 1, 7 und 10 sind weltweit am häufigsten.

  • Vererbung:* BBS wird autosomal-rezessiv vererbt. Als krankheits­auslösend sind aktuell über 26 unter­schiedliche Mutationen auf unterschiedlichen Genen bekannt. Die Zahl der detektierten Gene steigt zuletzt immer weiter. Viele dieser Gene kodieren Proteine, die zusammen den BBSome bilden oder dessen Funktion unterstützen.

  • Häufigkeit: BBS ist eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von etwa 1:125.000 bis 1:175.000 in Europa. In isolierten Populationen wie z. B. Kuwait oder Neufundland (1:18.000) ist sie deutlich höher. Durch verzögerte Diagnose­stellung sowie klinischer und genetischer Variabilität ist die Dunkel­ziffer vermutlich hoch. Inzidenz erhöht das Risiko für die Entwicklung von autosomal-rezessiven Erkrankungen.

Symptome

Nierenbeteiligung

> 50%

Hyperphagie und Adipositas

> 80%

Hypogonadismus

> 50% (weiblich seltener)

Netzhautdegeneration

> 90%

Entwicklungsverzögerung

> 50%

Polydaktylie

> 60%

Sonstige

(unter anderem Anosmie, Leberfibrose, Fettleber, Herzbeteiligung, Hörstörungen, Zahn­auffällig­keiten, Morbus Hirschsprung)

0


Zeitpunkt des Auftretens (Lebensalter in Jahren)
Mittlerer Zeitpunkt der Diagnose­stellung des BBS:  5,6 ± 4,8 LJ (8–19)

18

Cetiner, M., Pape, L., König, J. et al. Das Bardet-Biedl-Syndrom. Monatsschr Kinderheilkd (2024).
https://doi.org/10.1007/s00112-024-02030-7

Die klinischen Symptome variieren stark von Patient zu Patient und hängen vom betroffenen Gen ab. BBS ist durch eine Reihe von Kardinalsymptomen gekennzeichnet:

  • Augen: Die Betroffenen leiden unter einer fort­schreiten­den Seh­verschlech­terung, die als Retino­pathia pig­ment­osa bezeichnet wird. Die fort­schreitende retinale Dystrophie, die sowohl Zapfen als auch Stäbchen betrifft tritt in der Regel frühzeitig auf und äußert sich zunächst durch Nacht­blindheit. Fast alle Patienten verlieren im 3. Lebens­jahrzehnt ihr Seh­vermögen vollständig. Weitere mögliche Symptome sind Myopie, Astigmatismus, Strabismus und Katarakt (grauer Star).

  • Stoffwechsel: Starke Adipositas ist ein häufiges Symptom, oft bedingt durch unkon­trollier­baren Hunger (Hyperphagie) das auf Störungen verschiedener neuro­endokriner Signal­wege zurück­zuführen ist. Hierbei ist der Mela­nocortin-4-Rezeptor-Signal­weg im Hypo­thalamus, dem Hungerz­entrum im Gehirn, hervorzuheben.
  • Source 1. Montague CT, et al. Nature. 1997;387(6636):903-8. 2. Clément K, et al. Nature. 1998;392(6674):398-401. 3. Krude H, et al. Nat Genet. 1998;19(2):155-7. 4. Jackson RS, et al. Nat Genet. 1997;16(3):303-6. 5. Farooqi IS, et al. N Engl J Med. 2003;348(12):1085-95. 6. Bochukova EG, et al. Nature. 2010;463(7281):666-70. 7. Doche ME, et al. J Clin Invest. 2012;122(12):4732-6; 8. Loos, RJF and Yeo, GSH. Nat Rev Gens. 2022;23:120–133.
  • Skelettanomalien: Fehlbildungen der Glied­maßen treten bei 63 bis 81% der Fälle auf. Häufig beschrieben ist eine post­axiale Poly­daktylie, die oft nur eine Extremität, selten auch bis zu alle vier Extremi­täten betrifft. Gelegent­lich ist auch nur ein kleines Haut­anhängsel im Säuglings­alter nachweisbar. Oft wird diese Auffällig­keit im Rahmen einer frühen chirur­gischen Inter­vention behoben. Hier ist die Anamnese wegweisend. Weitere Fehl­bildungen sind verkürzte Mittel­hand-, Mittelfuß- und Fingerknochen.

  • Nieren: Das BBS ist assoziiert mit chro­nischer Nieren­insuffi­zienz mit hoher klinischer und genetischer Varia­bilität in Auf­treten und Ausprägung. Labor­chemisch fallen erhöhte Nieren­retentions­werte auf, sono­graphisch sind eine fetale Renku­lierung sowie das Vorkommen von Nieren­zysten hin­weisend auf die Diagnose einer Ziliopathie wie das BBS.

  • Entwicklung und Verhalten: Das Spektrum und die Schwere von Entwicklungs­störungen ist extrem breit und reicht von isolierten leichten Sprach­entwick­lungs­verzöge­rungen bis hin zu schweren globalen Entwick­lungs­störungen, die sowohl Sprache, Motorik als auch Kognition und Emotionen betrifft. Geringe Frustrations­toleranzen, Beein­trächti­gungen des abstrakten Denkens, Konzen­trations- und Lern­schwierig­keiten sowie Auto- und/oder Fremd­aggression können Ausdruck von Verhaltens­störungen sein.

Therapie

Die Therapie sollte prinzipiell aufgrund der hohen klinischen Variabilität stets patienten­individuell in Betracht gezogen werden. Die Therapie­möglichkeiten beim Bardet-Biedl-Syndrom sind jedoch limitiert. Kurative Behandlungs­optionen mit der Heilung als Ziel existieren aktuell noch nicht. Supportive Therapie­möglich­keiten bestehen aus dem Einsatz von opthal­molo­gischen Hilfs­mitteln wie speziellen Brillen, Nieren­ersatz­therapie bzw. Nieren­transplan­tation bei fortg­eschrittener Niereni­nsuffi­zienz sowie die Anwendung von medika­mentösen Therapien zur Therapie sekundärer Symptome wie der Arteriellen Hypertonie (Blut­hoch­druck) und Diabetes mellitus Typ 2. Gerade bei Kindern und Jugend­lichen sind frühe Förder­maß­nahmen wie Physio- und Ergo­therapie und Logo­pädie von zentraler Bedeutung für die Ent­wicklung der Patient­Innen. Bei Nach­weis einer Obstruk­tiven Schlaf­apnoe, die durch Atema­ussetzer und Schnarchen gekenn­zeichnet ist, kann der Einsatz einer Atem­unterstüt­zung sinnvoll sein.


Seit 2023 besteht die Zulassung für die Therapie des Bardet-Biedl-Syndroms mit dem Melano­kortin-4-Rezeptor-Agonisten Setmela­notid. Aktuell liegt die Zulassung von der European Medicines Agency (EMA) ab dem Alter von 2 Jahren vor. In Studien und der klinischen Anwen­dung wurde bereits gezeigt, dass Setmela­notid zu einer signifi­kanten Gewichts- und Hyper­phagie-Redukt­ion führt. Zudem konnte ein positiver Einfluss auf die Leber­verfettung nach­ge­wiesen werden. Weitere Studien­ergebnisse weisen auf einen Einfluss auf diverse hormo­nelle Achsen hin. Die klinische Relevanz dieser For­schungs­ergeb­nisse gilt es in den kom­menden Jahren zu untersuchen.

*Die Vererbung erfolgt in der Regel autosomal-rezessiv.
  Bis 2023 wurden 22 verschiedene Gene mit dem Bardet-Biedl-Syndrom assoziiert:

  • BBS1: Mutation betrifft das Gen BBS1 am Genlokus 11q13.
  • BBS2: Mutation betrifft das Gen BBS2 am Genlokus 16q13.
  • BBS3: Mutation betrifft das Gen ARL6 am Genlokus 3q11.
  • BBS4: Mutation betrifft das Gen BBS4 am Genlokus 15q22.
  • BBS5: Mutation betrifft das Gen BBS5 am Genlokus 2q31.
  • BBS6: Mutation betrifft das Gen MKKS am Genlokus 20p12.
  • BBS7: Mutation betrifft das Gen BBS7 am Genlokus 4q27.
  • BBS8: Mutation betrifft das Gen TTC8 am Genlokus 14q32.
  • BBS9: Mutation betrifft das Gen BBS9 am Genlokus 7p14.
  • BBS10: Mutation im Gen BBS10 am Genlokus 12q21
  • BBS11: Mutation im Gen TRIM32 am Genlokus 9q33
  • BBS12: Mutation im Gen BBS12 am Genlokus 4q27
  • BBS13: Mutation im Gen MKS1 am Genlokus 17q23
  • BBS14: Mutation im Gen CEP290 am Genlokus 12q21
  • BBS15: Mutation im Gen WDPCP am Genlokus 2p15
  • BBS16: Mutation im Gen SDCCAG8 am Genlokus 1q43
  • BBS17: Mutation im Gen LZTFL1 am Genlokus 3p21
  • BBS18: Mutation im Gen BBIP1 am Genlokus 10q25
  • BBS19: Mutation im Gen IFT27 am Genlokus 22q12
  • BBS20: Mutation im Gen IFT172 am Genlokus 9p21
  • BBS21: Mutation im Gen CFAP418 am Genlokus 8q22
  • BBS22: Mutation im Gen IFT74 am Genlokus 9p21